Il glaucoma è una patologia cronica progressiva che colpisce il nervo ottico e una delle malattie più diffuse che causano cecità: si calcola infatti che ne siano affetti circa 80 milioni di persone in tutto il mondo. Essendo una patologia cronica il suo trattamento si estende nel tempo e prevede farmaci, laser e interventi chirurgici. 

Si stima che, solo in Italia, potrebbero esserne colpite un milione di persone, la metà delle quali non ne siano consapevoli, per cui è fondamentale una diagnosi precoce in quanto i danni arrecati al nervo ottico non sono reversibili.

Il glaucoma è una neuropatia ottica progressiva, caratterizzata da escavazione del disco ottico e perdita del campo visivo, associata a pressione intraoculare (IOP) elevata.

Esistono quattro differenti tipologie di glaucoma: glaucoma cronico ad angolo aperto (POAG), che è il più diffuso; glaucoma acuto ad angolo chiuso; glaucoma congenito; glaucoma secondario.

Il glaucoma a pressione normale (NTG), noto anche come glaucoma normale o a bassa pressione, è ad angolo aperto con una IOP di presentazione nell’intervallo normale. La patogenesi rimane poco compresa e vi è controversia sul fatto che si tratti di uno spettro di glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) o rappresenti malattie eterogenee. L’impatto dell’NTG può variare da una malattia asintomatica non progressiva alla cecità bilaterale.

Si comprende bene come un campo visivo compromesso che porti alla perdita della patente di guida possa avere un impatto significativo sulla qualità della vita.

È dunque altamente raccomandabile sottoporsi periodicamente a controlli della vista a partire dall’età di 40 anni; ancor prima se in ambito familiare si siano già verificati precedenti casi di glaucoma. La malattia glaucomatosa infatti, almeno nelle fasi iniziali e moderate, si presenta in modo del tutto asintomatico, non permettendo una diagnosi precoce. Poiché il danno progressivo al nervo ottico è irreversibile, è fondamentale attuare una strategia di prevenzione.

Gli interventi chirurgici più comuni per controllare il glaucoma sono la trabeculectomia e i dispositivi di drenaggio con shunt tubulare (tubo di Ahmed, valvola di Molteno, ecc.), che abbassano la pressione intraoculare (IOP) deviando l’umore acqueo dalla camera anteriore allo spazio sottocongiuntivale, creando una bozza filtrante. Nell’ultimo decennio si sono notevolmente sviluppati nuovi strumenti chiamati nel loro complesso MIGS, Minimally Invasive Glaucoma Surgery. La loro caratteristica è un approccio meno invasivo che consente di risparmiare la congiuntiva e per questo vengono definiti interventi mininvasivi. Tuttavia, una parte delle MIGS prevede la creazione di una bozza filtrante, che pone tutta una serie di complicazioni di per sé gravi per la vista oltre ai disagi per il paziente legati alla presenza della bozza.

La bozza infatti è all’origine di numerosi problemi, quali: la sensazione di corpo estraneo, il dolore, il discomfort, la formazione di Dellen, l’ipotonia, l’infezione della bozza filtrante e l’endoftalmite, una grave infezione all’interno dell’occhio che necessita di intervento medico immediato: anche poche ore di ritardo possono compromettere irrimediabilmente la vista.

In tutti gli interventi di chirurgia filtrante si ritiene necessario applicare sul sito dove si forma la bozza un agente anticicatrizzante, in quanto la cicatrizzazione compromette l’esito dell’intervento. Solitamente la somministrazione avviene tramite una iniezione sottocongiuntivale. La superficie oculare viene poi lavata accuratamente per ridurre gli effetti tossici del farmaco utilizzato.

A tale scopo si usano ormai di routine farmaci antimetaboliti con azione antifibrotica come la mitomicina C e il 5-fluorouracile. Il loro impiego si è esteso ormai anche a quegli interventi cosiddetti mininvasivi (MIGS). Tuttavia il loro impiego comporta molti effetti tossici sui tessuti oculari e una serie di possibili gravi complicazioni, fino alla perdita della vista.

La mitomicina C (MMC) è un antibiotico antitumorale isolato dalla fermentazione dello Streptomyces Coespitosus. ll 5-fluorouracile (5-FU)) è un chemioterapico di fase S che inibisce la replicazione cellulare integrandosi nel DNA attraverso una trasformazione fraudolenta.

Recentemente è stato proposto l’utilizzo di un prodotto naturale, la miriocina, contro la cicatrizzazione sottocongiuntivale nella chirurgia del glaucoma. La miriocina è un metabolita fungino con potente attività immunosoppressiva proveniente da funghi quali Mycelia sterilia, Isaria sinclairii e Cordyceps cicadae. La miriocina, seppur dotata di tossicità acuta per ingestione, potrebbe comportare minori effetti avversi nel lungo termine rispetto a quelli che si possono manifestare con l’uso di mitomicina C.

Il Prof. Luca Rossetti, Ordinario di Malattie dell’Apparato Visivo all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Clinica Oculistica dell’Ospedale San Paolo, ha parlato sull’utilizzo di miriocina contro la cicatrizzazione sottocongiuntivale nella chirurgia del glaucoma, in occasione del 7° Congresso Internazionale AISG. Il Congresso si è svolto a Milano, dal 14 al 16 marzo 2024. A relazionare per l’occasione sull’argomento anche i dottori Dario Romano, Leonardo Colombo, Michele Dei Cas, A. Carretti.

Tuttavia, per quanto siamo a conoscenza, esistono pochi studi sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di miriocina in ambito oftalmologico. In uno studio italiano, pubblicato nel dicembre 2019, un collirio a base di miriocina è risultato efficace e ben tollerato nella terapia della retinite pigmentosa.

Ovviamente, è d’uopo porsi delle domande.

L’uso dei farmaci chemioterapici antitumorali è entrato ormai di prassi nella chirurgia del glaucoma, ma al prezzo di rischi non indifferenti per il paziente.

In Italia la mitomicina C è stata inserita tra i farmaci erogabili a totale carico del SSN ai sensi della Legge 648 del 1996, come coadiuvante nella chirurgia filtrante del glaucoma.

Poiché il glaucoma è una malattia progressiva irreversibile che conduce alla cecità e che interessa una parte non trascurabile della popolazione mondiale, allora ci sembra doveroso segnalare l’articolo qui di seguito, pubblicato sulla rivista scientifica Ophthalmology Glaucoma, volume 1, numero 3, pp. 149-151, nei mesi novembre-dicembre 2018.

A noi sembra assolutamente da non perdere. Le evidenziazioni in corsivo lungo il testo sono nostre.

L’articolo è a firma di Diane Wang, BS e Henry D. Jampet, MD.

La medicina dell’imprecisione: l’uso della mitomicina C nella chirurgia della trabeculectomia

La medicina di precisione, la personalizzazione di un trattamento per un singolo paziente, in base alle caratteristiche specifiche di quel paziente, è un concetto che sta attirando l’attenzione sia della comunità medica che del pubblico. (1,2) Nell’ambito della chirurgia del glaucoma, con l’avvento di diverse nuove operazioni, abbracciamo con entusiasmo il concetto di personalizzazione della nostra scelta di intervento chirurgico per il singolo paziente. Tuttavia, nell’ambito della trabeculectomia, la maggior parte di noi sembra aver adottato un approccio “taglia unica” all’uso della mitomicina C (MMC).

Non è sempre stato così. Nei primi tempi dell’uso di farmaci antifibrotici, nei primi anni ’90, eravamo soliti considerare nei singoli pazienti se dovesse essere usato un agente antifibrotico, 5-fluorouracile (5-FU) o MMC. Se sceglievamo MMC, ponderavamo sia la concentrazione che la durata dell’applicazione. Sono stati condotti studi per valutare i rischi e i benefici della modifica della concentrazione e della durata dell’uso di MMC. (1-3) Quei giorni ponderati di uso precoce hanno lasciato il posto all’adozione universale di MMC negli Stati Uniti. (4) Nel 1996, una minoranza sostanziale di occhi riceveva 5-FU, mentre nel 2016, praticamente nessuno usava 5-FU e tutti usavano MMC tutto il tempo. Khaw e colleghi, (5) nel Regno Unito, continuano a raccomandare un regime antifibrosi che va da nessuno, a 5-FU, fino a 0,5 mg/ml di MMC, a seconda dei fattori di rischio dell’occhio per insufficienza e complicazioni, ma non ci sono dati a sostegno della loro raccomandazione apparentemente logica.

Questa adozione universale dell’MMC al momento della trabeculectomia è avvenuta nonostante i severi avvertimenti sui suoi potenziali pericoli. Parrish e Minckler (6) hanno scritto un editoriale nel 1996 intitolato “‘Endoftalmite tardiva’: una bomba a orologeria per la chirurgia filtrante?” in cui hanno messo in guardia sul fatto che “l’entusiasmo per l’uso di routine degli antifibrotici nelle trabeculectomie primarie nei pazienti anziani o nella chirurgia iniziale nei pazienti giovani con miopia o nei bambini deve essere moderato dal potenziale di ipotonia persistente ed endoftalmite tardiva correlata alla bozza. Non è ancora emersa alcuna prova conclusiva che gli antifibrotici abbiano migliorato il risultato a lungo termine notevolmente buono della trabeculectomia primaria negli adulti rispetto a quello ottenuto prima della loro introduzione”.

In un altro editoriale, pubblicato nel 2001, Spaeth e Mutlukan (7) hanno commentato le ragioni del crescente utilizzo di agenti antifibrosi. Hanno postulato che non era dovuto solo al desiderio del chirurgo di migliorare il successo della chirurgia del glaucoma, ma anche a una combinazione di fattori medico-socio-economici. Indipendentemente dalla causa effettiva, hanno sottolineato che “l’accettazione diffusa degli antimetaboliti in concomitanza con la chirurgia filtrante del glaucoma non è il risultato di studi che dimostrano che la vita dei pazienti sia stata migliorata. In effetti, non è nemmeno il risultato di studi che dimostrano che gli antimetaboliti abbiano contribuito a preservare la funzione visiva, perché non esistono studi del genere”.

Abbiamo esaminato informalmente la letteratura dal 2001 per determinare se l’uso di routine di MMC, di fronte agli avvertimenti dei leader di opinione pubblicati su riviste ampiamente lette, fosse giustificato sulla base delle conoscenze generate più di recente. La migliore prova dei benefici di MMC proviene da una revisione Cochrane del 2010 che ha valutato gli effetti di MMC intraoperatoria rispetto a nessun agente antifibrosi. Gli autori hanno scoperto che la pressione intraoculare media (IOP) è stata ridotta in modo significativo a 12 mesi negli occhi ad alto rischio e sottoposti per la prima volta a intervento chirurgico quando la trabeculectomia con MMC è stata confrontata con la trabeculectomia senza MMC. A parte un aumento del rischio di cataratta, la meta-analisi non ha rilevato una differenza in altri effetti avversi, come tassi di perdita della ferita, ipotonia o endoftalmite. (8) Un’altra revisione Cochrane del 2015 ha confrontato MMC con 5-FU e ha dimostrato che MMC era migliore nell’abbassare la IOP rispetto a 5-FU a 1 anno dall’intervento chirurgico. (9)

Pertanto, vi sono prove che nel breve termine l’uso di MMC aumenti il tasso di successo della trabeculectomia in termini di produzione di IOP inferiore. Tuttavia, a supporto delle osservazioni di Spaeth e Mutlukan, non abbiamo ancora prove che l’uso di MMC con la trabeculectomia aiuti a preservare la funzione visiva o la qualità della vita correlata alla vista nel breve o lungo periodo. Ciò è particolarmente deludente data la crescente enfasi della comunità del glaucoma sui risultati correlati al paziente.

Contrariamente alla scarsa letteratura sul successo a lungo termine dell’MMC, esiste una vasta letteratura sulle complicazioni della trabeculectomia con MMC. Per citare solo alcuni studi, Bindlish e colleghi (10) hanno riportato dati su 123 occhi sottoposti a trabeculectomia primaria con MMC e hanno notato maculopatia ipotonica nell’8,9%, perdita della bozza nel 14,6% e blebite [infezione della bozza congiuntivale, n. d. r.] nel 5,7%, dopo un follow-up medio di 26,1 mesi. DeBry e colleghi (11) hanno riportato complicazioni tardive correlate alla bozza dopo trabeculectomia con MMC in 239 occhi, dopo un follow-up postoperatorio medio di 2,7 anni. Le stime di Kaplan-Meier di una perdita della bozza in via di sviluppo erano dell’1,5% a 1 anno e del 17,9% a 5 anni, e le stime di endoftalmite erano dell’1,0% a 1 anno e del 7,5% a 5 anni. Il Collaborative Bleb-Related Infection Incidence and Treatment Study, un ampio studio prospettico giapponese, ha seguito 1098 occhi in modo prospettico dopo trabeculectomia con MMC e ha riportato un’incidenza cumulativa a 5 anni di infezione correlata alla bozza del 2,2±0,5%. (12)

Sfortunatamente, senza un gruppo di controllo, è impossibile sapere se l’uso di MMC determini una maggiore incidenza di infezioni correlate alle bozze rispetto al non utilizzo di MMC. Tuttavia, uno studio case-control [studio di casi e controlli, n. d. r.] retrospettivo pubblicato da Jampel e altri (13) ha confrontato 131 pazienti con infezione a esordio tardivo con controlli e ha scoperto che l’uso di MMC era associato allo sviluppo di infezioni (rischio relativo, 2,5; intervallo di affidabilità al 95%, 1,1-5,8). Inoltre, prima dell’uso di MMC con trabeculectomia, la maculopatia ipotonica appariva solo una manciata di volte in letteratura, (14-16) mentre una ricerca bibliografica oggi produce più di 100 riferimenti negli ultimi 25 anni. Jampel e altri (17) hanno riportato un tasso del 7% di interventi chirurgici per ipotonia in occhi sottoposti a trabeculectomia con MMC seguiti per una media di 48 mesi.

Si potrebbe sostenere che la blebite o persino l’endoftalmite rilevate e trattate nelle fasi iniziali possono avere buoni risultati visivi, e chiaramente alcuni pazienti stanno molto bene. Tuttavia, la letteratura varia ampiamente in termini di risultati visivi, e ci sono abbastanza segnalazioni di risultati scadenti [Busbee e colleghi (18), 35% nessuna percezione della luce] e Song e colleghi (19), [22% enucleazione o eviscerazione], per cui non si dovrebbero sottovalutare le conseguenze dell’infezione.

Concludiamo che l’uso di MMC in tutte le trabeculectomie, indipendentemente dal rischio di fallimento, si basa su studi a breve termine che dimostrano gli effetti benefici di MMC in termini di abbassamento della IOP, ma non su prove di abbassamento della IOP a lungo termine, né di preservazione della vista o della qualità della vita correlata alla vista. Forse ci siamo convinti che i bassi tassi di complicanze riportati negli studi a breve termine derivanti da MMC possono essere estrapolati a lungo termine, sebbene l’esperienza e la letteratura suggeriscano che i rischi delle complicazioni correlate di ipotonia, perdita di bozza congiuntivale e infezione siano sostenuti nel tempo.

È improbabile che noi come comunità saremo mai in grado di generare dati per determinare il rapporto rischio/beneficio a lungo termine di MMC con trabeculectomia. Ciò è dovuto alla difficoltà di trattenere i pazienti per un lungo periodo e all’enorme dimensione del campione necessaria per dimostrare le differenze nei tassi di esiti avversi poco frequenti. Quindi cosa dobbiamo fare in assenza di dati? Possiamo cercare alternative a MMC, come anticorpi monoclonali (20) o Ologen (Aeon Astron Europe, Leiden, Paesi Bassi), (21) alla ricerca di un profilo di sicurezza migliore, ma questi sforzi non hanno ancora dato frutti. Possiamo personalizzare il nostro regime anti-cicatrici in un modo simile a quello proposto da Khaw e colleghi, (5) pur essendo consapevoli che non ci siano dati a supporto di questo approccio. Molti di noi sono passati all’infusione sottocongiuntivale di MMC dalla somministrazione su spugne imbevute, con l’obiettivo di migliorare i tassi di successo e ridurre le complicazioni. Sebbene esistano studi che confrontano l’infusione sottocongiuntivale con spugne imbevute, tra cui 2 studi clinici randomizzati, (22,23) i risultati sono stati riportati solo fino a 6 mesi dopo l’intervento chirurgico, quindi non possiamo trarre conclusioni sulla sicurezza a lungo termine.

L’avvento dello stent in gel XEN45 (Allergan, Dublino, Irlanda) e dell’InnFocus, 2 nuovi dispositivi che sono alternative alla trabeculectomia in quanto dirigono l’umore acqueo dalla camera anteriore allo spazio sottocongiuntivale, solleva nuove questioni sui rischi e i benefici dell’MMC. La nostra comprensione è che l’MMC è sempre raccomandata durante l’intervento chirurgico con questi dispositivi e poiché questi dispositivi possono essere utilizzati in fasi precoci del glaucoma rispetto alla trabeculectomia, potremmo esporre un settore più ampio dei nostri pazienti ai rischi a lungo termine dell’MMC.

La fotografia scattata nel giugno 2019 mostra l’occhio sinistro di una donna di 64 anni cui era stato impiantato 21 mesi prima XEN45 gel stent, con iniezione sottocongiuntivale di mitomicina C. Alla paziente è stata diagnosticata endoftalmite secondaria a blebite, con uno stent esposto (vedi freccia nella foto a destra). Pur ricevendo cure ospedaliere tempestive, la donna ha perso comunque l’occhio e si è resa necessaria l’eviscerazione (foto e divulgazione ottenute con il consenso scritto della paziente)

In assenza di soluzioni semplici, pensiamo che sia importante rendersi conto che non conosciamo le risposte, che l’uso di MMC in tutte le trabeculectomie non dovrebbe essere lo standard di cura e che potrebbero esserci molte situazioni in cui non dovrebbe essere utilizzata affatto. In particolare, in quei pazienti con i più alti tassi di successo previsti, ad esempio, l’individuo anziano di origine europea con congiuntiva sottile, nessun precedente intervento chirurgico congiuntivale e glaucoma primario ad angolo aperto, i rischi di MMC potrebbero non giustificare i benefici. Se postuliamo in questa popolazione un tasso di successo a 5 anni dell’80% senza MMC e del 90% con MMC, il trattamento di 10 pazienti con MMC per ottenere 1 successo aggiuntivo vale il rischio di ipotonia e infezione negli altri 9 (numero necessario per trattarne 10)? Al momento, solo un paziente informato insieme al suo chirurgo può rispondere a questa domanda.

Una riflessione finale

In conclusione, è pertanto necessario ricordare come i pazienti abbiano il diritto ad essere informati correttamente e in modo adeguato sui rischi – anche a lungo termine – che corrono nel momento in cui viene proposto loro qualunque trattamento sanitario, a maggior ragione se di tipo chirurgico. Hanno diritto anche ad essere informati se esistano trattamenti alternativi.

Lo afferma con chiarezza la legge italiana (Legge n. 219/17), la Convenzione internazionale di Oviedo (firma: 4 aprile 1997) come dapprima il Codice di Norimberga.

La firma, troppe volte frettolosa, apposta dal paziente sul modulo del consenso informato immediatamente prima di un intervento chirurgico risulta infatti del tutto insufficiente per credere davvero che il paziente sia stato informato correttamente.

La domanda da porsi allora è: se prevalga l’osservanza della legge o se invece prevalga la “medicina dell’imprecisione” che preferisce anzitutto obbedire a “protocolli” non scritti, cui è tributata obbedienza cieca e quasi unanime anche in assenza di dati scientifici oggettivi che li supportino.

Sembra ormai da tempo che “la medicina dell’imprecisione” obbedisca solo alla logica delle case farmaceutiche.

E ancora una volta sulla pelle dei pazienti.

Riferimenti